在人類抗擊艾滋病的漫長歷程中，科學(xué)家們一直沒有停止探索的腳步。由于目前尚無有效的疫苗出現(xiàn)，抗病毒藥物需終身服藥，存在服藥依從性差、耐藥等諸多問題。近年來，多種新型抗HIV療法應(yīng)運(yùn)而生，其中廣譜中和抗體作為最前沿的熱點(diǎn)之一，被科學(xué)家們寄予厚望，在艾滋病功能性治愈乃至根治上極有可能發(fā)揮重要作用，帶來顛覆性的突破。

狡猾的艾滋病毒與“天無絕人之路”的廣譜中和抗體

眾所周知，艾滋病病毒是一個(gè)非常狡猾的對手，變化非常快，每當(dāng)遇到人體免疫系統(tǒng)攻擊的時(shí)候，它就會(huì)迅速改頭換面，逃避追殺，這一特點(diǎn)非常有利于它在宿主體內(nèi)長期存活，持續(xù)傳播。在人體和病毒“斗智斗勇”的過程中，也產(chǎn)生了一種特效抗擊HIV-1病毒的成分—廣譜中和抗體，它可以識別HIV-1毒株表面不容易發(fā)生變化的區(qū)域，從而具備捕獲多種毒株，抑制患者體內(nèi)病毒復(fù)制，有效降低人體內(nèi)HIV-1病毒水平的能力。

然而這類殺傷HIV-1病毒的利器在自然感染人體內(nèi)產(chǎn)生非常困難，只有10-15%的人感染HIV-1病毒后可以產(chǎn)生中和抗體，其中僅2%-5%有廣譜中和抗體，即可以中和世界范圍內(nèi)流行的80%以上的HIV-1毒株。研究表明，廣譜中和抗體的產(chǎn)生可能與病毒載量、病毒的多樣性和感染時(shí)間等因素相關(guān)。

圖1 廣譜中和抗體的產(chǎn)生因素[1]

消滅病毒，提高機(jī)體免疫力—一箭雙雕

隨著跨學(xué)科合作深入和技術(shù)領(lǐng)域的巨大進(jìn)步，科學(xué)家們可以成功從感染者血液中分離得到純化的具有廣譜中和活性的抗體，并積極推進(jìn)抗HIV-1研究。廣譜中和抗體不僅可以通過直接中和病毒株，而且還能通過激發(fā)體內(nèi)其它的免疫組分共同殺傷病毒，達(dá)到提升免疫力和殺傷病毒一舉兩得的目的。

圖2 HIV-1感染中抗體誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)[2]

振奮人心的臨床結(jié)果

近年來，隨著越來越多的廣譜中和抗體分離成功，研究者們開始探索將這些抗體應(yīng)用于HIV-1的臨床治療中。當(dāng)前艾滋病聯(lián)合抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療中，患者需每天服用至少3種藥物。一旦停藥，病毒將快速反彈。藥物的副作用和耐藥的產(chǎn)生也大大降低了患者的生活質(zhì)量。2015年報(bào)道的HIV-1廣譜中和抗體首個(gè)臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，試驗(yàn)抗體具有良好的安全性，單次注射后28天內(nèi)均可以觀察到血漿病毒載量的持續(xù)下降，并可明顯激活感染者體內(nèi)抗病毒的免疫能力[3]。隨后進(jìn)行的多項(xiàng)I期和II期廣譜中和抗體的臨床試驗(yàn)也表明，部分抗體在體內(nèi)的半衰期可以達(dá)到71±18天，并且有更強(qiáng)的激活感染者體內(nèi)抗病毒免疫的功能[4]。

廣泛的應(yīng)用前景

由于HIV-1廣譜中和抗體目前在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床實(shí)驗(yàn)中的不俗表現(xiàn)，越來越多的抗體已經(jīng)開始進(jìn)行臨床治療的試驗(yàn)探索。目前多抗體聯(lián)用或抗體與長效治療藥物聯(lián)用的方法，可以更大程度減少耐藥和抗體逃逸株的產(chǎn)生，使得艾滋病毒感染者無需每天服藥，只需要數(shù)月或者半年注射一針就有可能實(shí)現(xiàn)較長時(shí)間的病毒抑制，這無疑將極大提高病人用藥依從性，改善生活質(zhì)量。此外，科學(xué)家們還在積極尋找能夠激起機(jī)體產(chǎn)生保護(hù)性HIV-1特異抗體的免疫原，為HIV-1疫苗研發(fā)提供新思路、新技術(shù)和新制劑。

圖3 HIV-1廣譜中和抗體的應(yīng)用前景[5]

參考文獻(xiàn)：

[1] Irene A Abela,Claus Kadelka,Alexandra Trkola. Correlates of broadly neutralizing antibody development[J]. Curr Opin HIV AIDS 2019, 14:279–285.

[2]Marloes Grobben, Richard AL Stuart and Marit J van Gils. The potential of engineered antibodies for HIV-1 therapy and cure[J]. Current Opinion in Virology 2019, 38:70–80.

[3] Scheid JF, Horwitz JA, Bar-On Y, et al. HIV-1 antibody 3BNC117 suppresses viral rebound in humans during treatment interruption [J]. Nature,2016,535 (7613):556-560.

[4] Gaudinski MR, Coates EE, Houser KV, et al. Safety and pharmacokinetics of the Fc-modified HIV-1 human monoclonal antibody VRC01LS: A Phase 1 open-label clinical trial in healthy adults [J]. PLOS Med, 2018,15(1):e1002493.

[5]Amir Dashti,Anthony L DeVico,George K Lewis,et al. Broadly Neutralizing Antibodies against HIV: Back to Blood[J]. Trends Mol Med, 2019 Mar; 25(3):228-240.