指南丨我國《兒童慢性乙型肝炎防治專家共識》要點解讀

讀新聞 2024-04-11 14:37 來源：國際肝病、感染在線InfectionOnline

隨著規(guī)范的計劃免疫和母嬰阻斷等措施的普及，我國兒童新發(fā)HBV感染率已顯著下降。南方醫(yī)科大學(xué)南方醫(yī)院侯金林教授團隊的研究已證實，乙肝母嬰傳播率已降至極低水平，僅為0.23%。但由于我國乙肝患者基數(shù)大以及地區(qū)發(fā)展不平衡等原因，新發(fā)和存量的HBV感染兒童數(shù)量仍較多。為進一步解決兒童乙肝防治難題，明確規(guī)范的診治方案，并為疾病防治提供參考和依據(jù)，近日，首屆全國兒童病毒性肝炎臨床診治學(xué)術(shù)會議暨兒童慢性乙型肝炎防治專家共識發(fā)布會在京舉行。會上，與會專家對《兒童慢性乙型肝炎防治專家共識》要點進行了詳細解讀。

乙肝孕婦的抗病毒治療與新生兒出生后阻斷

推薦意見1：對于HBV DNA載量超過2×10⁵IU/ml的孕婦，建議在妊娠24~28周時開始抗病毒治療。如果條件有限，無法進行HBV DNA定量檢測，可采用HBeAg作為替代指標(biāo)。推薦使用富馬酸替諾福韋二吡呋酯，也可考慮使用富馬酸丙酚替諾福韋作為替代藥物。

推薦意見2：HBsAg陽性產(chǎn)婦所分娩的新生兒，應(yīng)在出生后12小時內(nèi)盡早接種首劑乙肝疫苗，并同時注射100國際單位的HBIG。隨后，在1月齡和6月齡時各接種一劑乙肝疫苗。

如果母嬰阻斷的第一步未能成功，還需依賴新生兒出生后的阻斷措施。結(jié)合新生兒乙肝疫苗的接種和乙肝免疫球蛋白（HBIG）的注射，能夠進一步降低HBV母嬰傳播的風(fēng)險。無論HBsAg陰性還是陽性，甚至對于早產(chǎn)或低體重兒，都應(yīng)重視疫苗接種的種類、劑量、時間以及接種后的應(yīng)答檢測。對于特殊情況，如危重癥新生兒、接受化療或免疫抑制劑治療的兒童、造血干細胞移植后、實體器官移植的患兒以及HIV感染的母親所生的新生兒，疫苗接種更應(yīng)謹(jǐn)慎對待。

值得注意的是，目前常規(guī)做法是在完成三針疫苗接種后的1~2個月才去檢測新生兒的HBsAb或HBsAg水平。但為了更早地發(fā)現(xiàn)、診斷和治療，建議在接種第二針疫苗后的1~2個月即進行相關(guān)檢測。期待未來積累更多循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，以形成更為完善的推薦意見。

慢乙肝兒童的肝臟組織學(xué)病理評估

推薦意見3：對于HBsAg陽性和/或HBV DNA陽性的兒童，建議進行肝臟組織學(xué)病理評估，特別是針對7歲以上且轉(zhuǎn)氨酶水平正常的兒童。

HBsAg陽性和/或乙肝病毒DNA陽性是兒童HBV感染的確切標(biāo)志。對于慢乙肝，評估肝臟損傷并非僅依賴于病毒學(xué)指標(biāo)，更需綜合考量肝臟的生化指標(biāo)。其中，轉(zhuǎn)氨酶（ALT）具有極高的敏感性。在慢性HBV感染的兒童中，ALT正常并不等同于肝臟無損傷。多項研究已表明，相當(dāng)一部分ALT正常的兒童實際上已經(jīng)存在活動性肝損傷。

近年來，國內(nèi)外均對轉(zhuǎn)氨酶水平進行了深入研究，普遍認為16歲以下兒童的ALT水平應(yīng)控制在30 U/L以下。2021年國家衛(wèi)健委發(fā)布的《兒童臨床常用生化檢驗項目參考區(qū)間》明確指出，2~13歲兒童ALT的參考范圍應(yīng)為7~30 U/L。目前，許多醫(yī)療機構(gòu)已采納這一新標(biāo)準(zhǔn)作為臨床實踐的參考。盡管此次并未形成明確的推薦意見，但在實際工作中，普遍建議2~13歲兒童的ALT水平控制在30 U/L以下。

慢乙肝兒童的抗病毒治療

推薦意見4：HBeAg陽性和陰性的慢乙肝兒童的抗病毒治療

對于乙肝HBeAg陽性和HBeAg陰性的慢乙肝兒童，無論年齡大小（1歲以上），均推薦進行抗病毒治療。

治療慢乙肝兒童的目標(biāo)不僅是抑制病毒的復(fù)制或?qū)崿F(xiàn)HBeAg的血清學(xué)轉(zhuǎn)化，更重要的是追求臨床治愈，即實現(xiàn)HBsAg的清除。根據(jù)國內(nèi)的多項大型臨床研究結(jié)果，HBeAg陽性的慢乙肝兒童HBsAg清除率接近50%，而在特定年齡段如1~3歲的兒童中，清除率甚至更高。對于HBeAg陰性的兒童，隨著年齡的減小，清除率也呈現(xiàn)上升趨勢。這些數(shù)據(jù)表明，兒童期的慢乙肝治療具有較高的治愈潛力。因此，我們推薦對于HBeAg陽性和HBeAg陰性的慢乙肝兒童，無論年齡大小，只要超過1歲，都應(yīng)積極進行抗病毒治療，以盡早控制病情，提高治愈的可能性。

推薦意見5：免疫耐受期兒童的抗病毒治療

HBeAg陽性的慢性HBV感染兒童，年齡在1~7歲之間的，應(yīng)在與監(jiān)護人充分溝通并取得知情同意的前提下，考慮抗病毒治療。7歲以上兒童，如果肝臟組織學(xué)評估結(jié)果顯示分級G≥S1或S≥1，在與監(jiān)護人充分溝通并同意的情況下，建議進行積極的抗病毒治療。

我國2022版《慢性乙型肝炎防治指南》指南對于慢乙肝免疫耐受期的定義為：HBsAg水平＞1×10⁴?IU/mL，HBeAg陽性，HBV DNA＞2×10⁷?IU/mL，ALT水平正常，肝臟病理學(xué)檢查顯示無明顯炎癥壞死和肝纖維化，并建議30歲以上的血清HBV DNA陽性者均應(yīng)接受抗病毒治療。

然而，兒童的免疫耐受期與成人有所不同，其HBV DNA載量往往更高，甚至達到10⁸或10⁹IU/mL，HBsAg水平也多數(shù)在2.5×10⁴IU/mL。關(guān)于兒童免疫耐受期的抗病毒治療，目前缺乏足夠的證據(jù)來確定HBsAg和HBV DNA水平的截斷值。既往研究表明，免疫耐受期的兒童在接受治療后也能達到約20%的HBsAg清除率。此外，年齡也是影響HBsAg清除的一個重要因素。然而，考慮到治療療程和療效，我們必須充分評估藥物的不良反應(yīng)和患者的依從性。因此，在決定治療前，與監(jiān)護人的充分溝通和取得其同意至關(guān)重要。

推薦意見6：兒童慢乙肝患者抗病毒藥物的選擇

對于1歲以上的兒童，可考慮使用普通干擾素；2歲以上的兒童，可選用恩替卡韋或富馬酸替諾福韋二吡呋酯；3歲以上的兒童，可選用聚乙二醇干擾素（即長效干擾素），12歲以上的青少年，可選用富馬酸丙酚替諾福韋。

在兒童慢乙肝患者的治療過程中，抗病毒藥物的選擇至關(guān)重要。目前，主要的抗病毒藥物分為兩大類：干擾素與核苷（酸）類似物。這兩類藥物各有其獨特的優(yōu)勢與局限性。盡管目前已有關(guān)于6~12歲兒童使用TAF治療的臨床證據(jù)，但鑒于安全性和有效性的綜合考慮，目前尚未形成明確的推薦意見。

推薦意見7：慢乙肝兒童抗病毒的聯(lián)合治療方案

對于年齡在1~7歲之間的HBeAg陽性或HBeAg陰性的慢乙肝兒童，在充分與監(jiān)護人溝通并取得其知情同意的基礎(chǔ)上，可考慮采用干擾素、聚乙二醇干擾素或核苷（酸）類似物的單藥治療方案。治療過程中需密切關(guān)注兒童的應(yīng)答情況，以便適時考慮是否采取聯(lián)合治療方案。

盡管單藥治療在慢乙肝兒童中取得了一定療效，但聯(lián)合治療作為一種優(yōu)化治療策略，可能更為有利。特別是干擾素與核苷（酸）類似物的聯(lián)合使用，可能有助于加速機體免疫應(yīng)答的重建，從而提高治療效果。

在制定聯(lián)合治療方案時，需綜合考慮宿主因素、乙肝病毒因素及藥物因素，并選擇適當(dāng)?shù)穆?lián)合方式。規(guī)范治療是基礎(chǔ)，但個體化治療更為關(guān)鍵。既往的臨床研究已證明，聯(lián)合治療在HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換方面相較于單藥治療具有優(yōu)勢。盡管在HBsAg清除方面，由于既往臨床數(shù)據(jù)受到年齡和病例數(shù)等因素的限制，清除率尚未得到更充分的支持，但隨著后續(xù)臨床證據(jù)的積累，聯(lián)合治療有望展現(xiàn)出比單藥治療更為優(yōu)越的效果。

因此，對于1~7歲的HBeAg陽性或陰性的慢乙肝兒童，在充分權(quán)衡利弊后，可考慮從一開始就采用聯(lián)合治療方案。此外，延長治療也是優(yōu)化治療的一個方面，既往研究表明，延長治療有助于提高HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率和HBsAg清除率。

推薦意見8：干擾素治療療程的確定

對于接受干擾素治療的兒童，建議初始療程設(shè)為48周，總療程通常不應(yīng)超過96周。

雖然延長療程有助于進一步提高治療效果，但在決策時，需全面權(quán)衡延長療程的潛在獲益與風(fēng)險，確保兒童的整體健康狀況得到最佳保障。總療程通常不應(yīng)超過96周，以避免不必要的治療負擔(dān)。

特別需要注意的是，在干擾素治療期間，應(yīng)密切關(guān)注兒童生長發(fā)育的變化，特別是在8~12歲這一生長發(fā)育高峰階段，更應(yīng)加倍留意，確保治療不影響兒童的正常成長。

推薦意見9：核苷（酸）類似物的停藥標(biāo)準(zhǔn)

對于HBeAg陽性的慢乙肝兒童，如果實現(xiàn)HBV DNA轉(zhuǎn)陰、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，且HBsAg水平低于100IU/ml，可考慮停藥。

在兒童患者中，核苷（酸）類似物的停藥標(biāo)準(zhǔn)尚缺乏充足的證據(jù)，因此目前主要參考成年人的標(biāo)準(zhǔn)。這一停藥策略有助于降低停藥后的復(fù)發(fā)風(fēng)險。對于HBeAg陰性的兒童，建議鞏固治療直至實現(xiàn)HBsAg轉(zhuǎn)陰，或伴隨表面抗體的出現(xiàn)。在此情況下，應(yīng)再鞏固治療6個月后停藥。

推薦意見10：干擾素的停藥標(biāo)準(zhǔn)

對于接受干擾素治療的HBeAg陽性慢乙肝兒童，如果實現(xiàn)HBsAg清除，建議鞏固治療12~24周后停藥。如果未能實現(xiàn)HBsAg清除，但達到HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，同樣應(yīng)在鞏固治療12~24周后停藥。總療程不超過96周。

特殊人群的抗病毒治療

推薦意見11：HBV嬰兒感染者

ALT持續(xù)異常且排除其他病因的患兒，建議盡早開始抗病毒治療。如果ALT正常，但在充分與監(jiān)護人溝通并取得知情同意后，也可考慮啟動抗病毒治療。

目前關(guān)于1歲以下HBV感染嬰兒的治療證據(jù)有限，但現(xiàn)有證據(jù)表明這部分患兒的治療效果相對較好。在藥物選擇方面，可選擇拉米夫定，對于2歲以上的患兒，每日劑量為每公斤體重3毫克；對于嬰兒及2歲以下患兒，劑量略有調(diào)整。如果1歲以上患兒未實現(xiàn)臨床治愈，可考慮加用干擾素以增強治療效果。

推薦意見12：應(yīng)答不佳及低病毒血癥兒童

對于核苷（酸）類似物單藥治療48周及以上應(yīng)答不佳或出現(xiàn)低病毒血癥的兒童，推薦序貫聯(lián)合聚乙二醇干擾素治療，或考慮換用/加用其他符合患兒年齡的核苷（酸）類似物。

推薦意見13：肝硬化和肝功能急劇惡化和失代償期兒童

對于肝硬化及肝功能急劇惡化或失代償期的兒童，應(yīng)盡快啟動抗病毒治療以控制病情進展。

對于代償期肝硬化患兒，經(jīng)評估后可謹(jǐn)慎選擇聯(lián)合干擾素治療，這不僅有助于抑制病毒復(fù)制，還可能實現(xiàn)HBsAg清除及肝硬化逆轉(zhuǎn)。

推薦意見14：乙肝合并其他病毒感染的兒童

對于HBV合并HCV或合并HIV感染的兒童，治療應(yīng)參照慢性丙肝或艾滋病的診療指南，分別進行針對性的抗病毒治療。

推薦意見15：急性乙型肝炎兒童

一旦急性乙肝確診，應(yīng)根據(jù)患兒年齡選擇合適的抗病毒藥物進行治療，以促進臨床治愈并降低轉(zhuǎn)為慢性的風(fēng)險。

在HBV DNA轉(zhuǎn)陰、HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換及HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換1個月后，可考慮停止抗病毒治療，但應(yīng)繼續(xù)密切隨訪以監(jiān)測病情變化。

推薦意見16：器官移植、化療及免疫抑制劑治療兒童

對于接受器官移植、化療或免疫抑制劑治療的兒童，應(yīng)預(yù)防性給予口服核苷（酸）類似物抗病毒治療，預(yù)防HBV再激活。